Ko te mate rongo (HL) te mate hauatanga tairongo e tino kitea ana e te tangata.I roto i nga whenua whakawhanakehia, tata ki te 80% o nga mate turi i mua i te reo i roto i nga tamariki na nga ahuatanga ira.Ko te mea tino noa ko nga ngoikoretanga ira kotahi (e whakaatuhia ana i te Whakaahua 1), 124 nga huringa ira i kitea e pa ana ki te mate rongo kore i roto i te tangata, ko te toenga ka puta mai i nga mea taiao.Ko te whakaurunga o te korokoro (he taputapu hiko e tuu ana ki roto i te taringa o roto e whakarato ana i te whakaihiihi hiko ki te nerve whakarongo) ko te huarahi tino whai hua mo te rongoa i te HL kino, i te mea ko te awhina whakarongo (he taputapu hiko o waho e huri ana me te whakanui i nga ngaru oro) ka taea te awhina i nga turoro he HL ngawari.Heoi, i tenei wa karekau he rongoa hei rongoa i te HL (GHL) tuku iho.I nga tau tata nei, kua kaha ake te aro o te rongoa ira hei huarahi pai ki te rongoa i te ngoikoretanga o nga taringa o roto.

Fig1.Te tohatoha o te momo rerekee e pa ana ki te turi.[1]

I tata nei, ka whakaputaina e nga kaiputaiao mai i te Salk Institute me te Whare Wananga o Sheffield he hua rangahau mo te Molecular Therapy - Methods & Clinical Development [2], e whakaatu ana i te whanuitanga o te tono mo te rongoa ira ira o te turi tuku iho.I kii a Uri Manor, ahorangi rangahau kaiawhina i te Salk Institute me te kaiwhakahaere o te Waitt Center for Advanced Biophotonics, i whanau mai ia me te tino ngoikore o te rongo me te whakaaro he taonga whakamiharo te whakahoki mai i te rongo.I kitea e ana rangahau o mua ko te Eps8 he pūmua ture actin me nga mahi here me nga mahi kapi;i roto i nga pūtau makawe cochlear, ko te matatini pūmua i hangaia e Eps8 me MYO15A, WHIRLIN, GPSM2 me GNAI3 te nuinga kei roto i te nuinga Ko nga tohutohu o te stereocilia roa, me te MYO15A te waahi BAIAP2L2 i nga tohutohu o te stereocilia poto, e hiahiatia ana mo te tiaki i nga paihere makawe.Na reira, ka taea e Eps8 te whakahaere i te roa o te stereocilia o nga pūtau makawe, he mea nui mo te mahi whakarongo noa;Ko te whakakore i te Eps8, ko te whakarereketanga ranei ka arahi ki te stereocilia poto, ka kore e taea te huri tika i te oro hei tohu hiko mo te tirohanga roro, katahi ka turi..I taua wa ano, ko te hoa mahi tahi a Walter Marcotti, he ahorangi i te Whare Wananga o Sheffield, i kitea e kore e taea e nga pūtau makawe te whanake noa i te kore o Eps8.I roto i tenei rangahau, i mahi tahi a Manor raua ko Marcotti ki te tirotiro mena ka taea e te taapiri Eps8 ki nga pūtau stereociliary te whakaora i a raatau mahi, me te pai ake o te whakarongo ki nga kiore.I whakamahia e te roopu rangahau te adeno-associated virus (AAV) vector Anc80L65 ki te tuku i te raupapa whakawaehere kei roto te momo mohoao EPS8 ki roto i te cochlea o Eps8-/- whanau hou P1-P2 kiore ma te werohanga kiriuhi matapihi;i roto i nga pūtau makawe korokoro kiore I whakatikahia te mahi o te stereocilia i mua i te pakeketanga;a ko te painga o te whakatikatika i tohuhia e te hangarau whakaahua me te ine o te stereocilia.Ko nga hua i whakaatu ko te Eps8 i whakanui ake i te roa o te stereocilia me te whakaora i te mahi pūtau makawe i roto i nga pūtau iti-auau.I kitea ano e ratou, i te roanga o te wa, kua ngaro te kaha o nga ruma ki te whakaora ma tenei rongoa ira.Ko te tikanga ko tenei maimoatanga me whakahaere i roto i te utero, i te mea kua pakeke te Eps8-/- nga pūtau makawe, kua whakaemihia ranei te kino i muri i te whanautanga o nga kiore.“He pūmua a Eps8 he maha nga momo mahi, he maha tonu nga mahi hei tirotirohia,” te kii a Manor.Ko nga rangahau a meake nei ka uru ki te tirotiro i te paanga o te rongoa ira Eps8 ki te whakaora i te rongo i nga wahanga whanaketanga rereke, me te mea ka taea te whakaroa i nga huarahi maimoatanga.I tupono noa, i te Whiringa-a-rangi 2020, ka whakaputaina e Ahorangi KarenB Avraham o te Whare Wananga o Tel Aviv i Iharaira ana hua i roto i te hautaka EMBO Molecular Medicine [3], ma te whakamahi i te hangarau whakamaarama ira ira hei hanga i tetahi huaketo synthetic adeno-associated AAV9-PHP.B, Ko te hapa o te ira i roto i nga ruma makawe o Syne4-/- kiore i whakatikahia ma te werohia he huaketo e kawe ana i te raupapa whakawaehere o Syne4 ki roto i te taringa o roto o nga kiore, ka taea e ia te uru ki roto i nga ruma makawe me te tuku i nga taonga ira e mau ana, ka taea e ratou te pakeke me te mahi noa (penei i te Whakaahua 2).

Fig2.Ko te ahua o te ahua o nga taringa o roto, me te aro ki te tinana o Corti me te mahi a te nesprin-4.

Ka kitea ko te whakamahinga o te rongoa ira ki te whakatutuki i te kaupapa o te rongoa i nga mate tuku iho i te taumata ira ma te whakauru, te tango, te whakatika ranei i nga ira rereke mo te maimoatanga (ara, te whakahaere i nga huringa ira o te mate) he nui te paanga haumanu.tumanako tono.Ko nga tikanga rongoa ira o naianei mo te turi kore ira ka taea te wehewehe ki nga waahanga e whai ake nei:

whakakapinga ira

Ko te whakakapinga ira ko te ahua tino "tika" mo te rongoa ira, i runga i te tautuhi me te whakakapi i te ira hapa ki te kape noa, momo mohoao ranei o te ira.Ko te rangahau ira ira ira o roto i angitu tuatahi mo te ngaronga o te rongo na te whakakorenga o te ira vesicular glutamate transporter 3 (VGLUT3);Ko te tuku AAV1-whakawaenga o te whakaputanga o waho o te VGLUT3 i roto i nga ruma makawe taringa o roto (IHCs) Ka taea te whakaora tonu i te rongo, te whakaora i te riipene synaptic morphology, me nga urupare ohorere [4].Heoi, i roto i nga tauira tae atu ki nga whakakapinga ira e rua i tukuna mai e te AAV e whakaahuatia ana i te kupu whakataki i runga ake nei, he mea nui kia mahara ko nga tauira kiore e whakamahia ana mo etahi momo whakakorenga ira o nga mate o te mate rongo tuku iho he rerekee i te wa o te tangata, a, i nga kiore P1 , ko te taringa o roto kei te waahanga o te whanaketanga.Engari, ka whanau te tangata me te taringa pakeke o roto.Ko tenei rereketanga ka aukati i te tono o nga hua kiore ki te rongoa i nga mate turi tuku iho o te tangata mena ka tukuna he rongoa ira ki nga taringa kiore pakeke.

Ira Whakatika: CRISPR/Cas9

Ka whakatauritea ki te "whakakapi ira", na te whanaketanga o te hangarau whakatika ira kua puta te ata o te rongoa i nga mate ira mai i te pakiaka.Ko te mea nui, ko te tikanga whakatika ira te hanga i nga ngoikoretanga o nga tikanga whakamaarama ira ira tawhito e kore e pai mo nga mate turi tuku iho, me te raruraru kaore e roa te tikanga o te whakahua.I muri i nga kairangahau Hainamana i tino patotohia te Myo6C442Y mutant allele i roto i nga kiore Myo6WT / C442Y ma te whakamahi i te punaha whakatika ira AAV-SaCas9-KKH-Myo6-g2, a, i roto i nga marama 5 o te knockout, kiore I whakahokia mai te mahi whakarongo o te tauira;i te wa ano, i kitea ano hoki kua pai ake te oranga o nga ruma o nga makawe i roto i te taringa o roto, kua rite te ahua o te cilia, a kua whakatikahia nga tohu electrophysiological [5].Koinei te rangahau tuatahi o te ao ki te whakamahi i te hangarau CRISPR/Cas9 mo te maimoatanga o te turi tuku iho na te huringa o te ira o Myo6, a he mea nui te ahunga whakamua rangahau o te hangarau whakatika ira mo te maimoatanga o te turi tuku iho.Ko te whakamaoritanga haumanu o te maimoatanga he tino turanga putaiao.

Nga tikanga tuku rongoa ira

Kia angitu ai te whakamaarama ira, kaore e taea e nga ngota ngota DNA tahanga te kuhu tika ki nga ruma na te kaha o te hydrophilicity me te utu kino o nga roopu phosphate, me te whakarite i te tika o nga ngota ngota waikawa karihi taapiri, me whiriwhiri he tikanga haumaru me te whai hua.Ko te DNA taapiri ka tukuna ki te pūtau, te kiko ranei.Kei te whakamahia whanuitia te AAV hei waka tuku mo te rongoa mate na te nui o te mate hopuhopu, te iti o te immunogenicity, me te tropism whanui ki nga momo kiko.I tenei wa, kua whakatauhia e te tini o nga mahi rangahau te hauropi o nga momo momoroto rereke o te AAV e pa ana ki nga momo pūtau rereke i roto i te kohu kiore.Ma te whakamahi i nga ahuatanga tuku AAV kua honoa me nga kaiwhakatairanga motuhake-a-puu ka taea te whakaputa korero-motuhake, ka taea te whakaiti i nga paanga-a-waho.I tua atu, hei rereke ki nga vectors AAV tuku iho, kei te whanake tonu nga vectors AAV waihanga hou me te whakaatu i te kaha o te whakawhiti i roto i te taringa o roto, ko AAV2/Anc80L65 te nuinga o te whakamahi.Ko nga tikanga tuku kore-viral ka taea te wehewehe ki nga tikanga tinana (microinjection me te electroporation) me nga tikanga matū (lipid-based, polymer-based, me te nanoparticles koura).Kua whakamahia nga huarahi e rua ki te maimoatanga o nga mate turi tuku iho, a kua whakaatuhia nga painga me nga here rereke.I tua atu i te waka tuku mo te rongoa ira hei waka, ka taea te whakamahi i nga huarahi rereke mo te whakahaere ira ira in vivo i runga i nga momo momo pūtau, nga huarahi whakahaere, me te whai huatanga o te rongoa.Ko te hangai o te taringa o roto he uaua ki te tae atu ki nga pūtau kua whakaritea, he puhoi te tohatoha o nga kaiwhakatikatika ira.Kei roto te labyrinth membranous i roto i te labyrinth ivi o te koiwi kikokiko, kei roto ko te duct cochlear, duct semicircular, utricle, me te poihau.Ko tana wehenga, he iti noa te tohanga lymphatic, me te wehenga mai i te toto na te arai toto-maze e whakatiki ana i te tukunga rongoa whai hua ki nga kiore neonatal anake.Ki te whiwhi titer viral e tika ana mo te rongoa ira, me tika te werohanga aa-rohe o nga vector viral ki te taringa o roto.Ko nga ara wero kua whakaritea ko te [6]: (1) te kiriuhi matapihi porowhita (RWM), (2) tracheostomy, (3) endolymphatic, perilymphatic cochleostomy ranei, (4) porowhita matapihi me te Tube fenestration (CF) (penei i te Fig. 3).

Fig3.Te tuku o roto o te taringa o te rongoa ira.

Ahakoa he maha nga ahunga whakamua i mahia i roto i te rongoa ira, i runga i nga whaainga whakamaori haumanu, me nui ake te mahi i mua i te waahi ka taea e te rongoa ira te waahi maimoatanga tuatahi mo nga turoro whai mate ira, ina koa i te whakawhanaketanga o nga vectors haumaru me te whai hua me te tikanga tuku.Engari e whakapono ana matou i nga wa e heke mai nei, ka noho enei momo maimoatanga hei kaupapa mo te whakamaarama whaiaro, ka whai hua nui ki te oranga o te hunga mate ira me o raatau whanau.

Kua whakarewahia ano e Foregene he kete tirotiro teitei mo nga ira i whaaia, he tere, ka taea te mahi whakamuri me nga tauhohenga qPCR kaore he tangohanga RNA.

Hononga Hua

Kete RT-qPCR Tika Pūtau—Taqman/SYBR GREEN I

Mo etahi atu korero mo te hua, me waea atu ki:

overseas@foregene.com